Pompa meccanica per insulina V-GO, comparata con la terapia insulinica basal-bolus: una valutazione di HTA

Benedetto Castelli , Claudia Caverzasio , Luca Diamanti , Laura Rastelli , Claudia Romano

Secondo i dati pubblicati nel 2017 dalla World Diabetes Federation, nel mondo sono 422 milioni le persone affette da diabete mellito (1 adulto su 11, di cui circa la metà non diagnosticati). In Italia nel 2016 sono state stimate oltre 3 milioni 200 mila persone diabetiche, pari al 5,3% dell’intera popolazione (https:// www.epicentro.iss.it/diabete). La diffusione di tale malattia è quasi raddoppiata negli ultimi trent’anni; pertanto il diabete è diventato una delle tematiche principali del Piano Nazionale della Cronicità (2016). Nel diabete mellito di tipo 2 all’esordio, il trattamento prevede un’opportuna dieta controllata priva di zuccheri semplici, unita a un apporto controllato di carboidrati. Si aggiunge in contemporanea l’indicazione allo svolgimento di attività fisica aerobica quotidiana. Nei casi di pazienti che non rispondono a tali modificazioni dello stile di vita, si introduce come primo farmaco ipoglicemizzante la metformina e al fallimento di questa, si associano altri ipoglicemizzanti orali o iniettivi quali le sulfaniluree, il pioglitazone, gli inibitori del DPP-4, gli agonisti del GLP-1 e gli inibitori del SGLT-2. A questi farmaci, spesso, si aggiunge un’insulina basale qualora il compenso metabolico diventi precario. Quando, nonostante l’utilizzo dei farmaci citati, non si raggiunge l’obiettivo terapeutico, si deve ricorrere all’utilizzo della sola terapia insulinica. Il gold standard di riferimento per il trattamento del paziente diabetico mellito di tipo 2 insulino trattato risulta essere la terapia insulinica multi-iniettiva, basal-bolus o MDI (Multiple Daily Injections), che prevede la somministrazione di boli di insulina ad azione rapida o ultrarapida ai pasti, per rispondere al fabbisogno insulinico prandiale, unita alla somministrazione di singole iniezioni giornaliere di insulina ad azione basale, per rimpiazzare la secrezione continua di insulina lontano dai pasti. Anche all’interno del setting diabetologico, l’innovazione gioca un ruolo fondamentale, soprattutto con l’introduzione di dispositivi medici per la somministrazione costante di insulina, come la tecnologia V-GO (Valeritas inc. USA) oggetto di questo articolo. La possibilità di avere un rilascio costante di insulina nel sottocute del paziente diabetico permette di mimare al meglio la secrezione fisiologica basale del pancreas e pertanto tale somministrazione risulta più vantaggiosa rispetto quella effettuata con un bolo di insulina basale che difficilmente copre in maniera lineare le 24 ore. A fronte di quanto sopra esposto, diviene importante valutare, in un’ottica di decision-making, l’introduzione della nuova tecnologia V-GO sul territorio, con lo scopo di migliorare il controllo glicemico e quindi le complicanze in determinati pazienti nel medio-lungo termine. Obiettivi Obiettivo dell’indagine è valutare l’introduzione della pompa meccanica per insulina V-GO in sostituzione alla classica terapia multi-iniettiva nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 insulino trattato, secondo il punto di vista dell’Ente Regionale e su tutte le dimensioni tipiche dell’Health Technology Assessment (HTA). Materiali e metodi Nella logica di poter governare al meglio il processo di scelta tecnologica, in linea con le richieste del Piano Nazionale della Cronicità, è necessario valutare l’insieme delle implicazioni a livello economico, sociale, clinico, etico e organizzativo, dettate dall’introduzione nella pratica clinica di una tecnologia innovativa per la somministrazione giornaliera di insulina. La valutazione delle dimensioni dell’HTA sarà effettuata utilizzando evidenze scientifiche presenti in letteratura, nonché informazioni reperite sul campo. Saranno oggetto di indagine: i) rilevanza generale e tecnica; ii) sicurezza; iii) efficacia; iv) impatto economico-finanziario; v) impatto organizzativo; vi) aspetti etici e sociali; vii) impatto sull’accessibilità e viii) impatto legale. Poiché la tecnologia V-GO è di recente introduzione, è stato importante comprendere quali risultati in termini di evidenze di letteratura potessero essere disponibili, soprattutto con riferimento al livello di evidenza e alla presenza di letteratura secondaria a supporto. La ricerca bibliografica è stata effettuata con il ricorso dei seguenti database: INAHTA, Prospero, Cochrane e Pubmed. È stata quindi utilizzata (in data 04/11/19) una stringa di ricerca molto semplice, consistente nel solo termine “V-GO”. Una volta formulato il PICO, sono state identificate le pubblicazioni di interesse per la validazione dei dati di efficacy ed è stato analizzato l’impatto sulla sicurezza del nuovo device. La dimensione economica è stata analizzata con la valutazione di costo/efficacia e con la Budget Impact Analysis (BIA), assumendo il punto di vista regionale. Le dimensioni di HTA valutate a livello qualitativo hanno visto il completamento di questionari di percezione da parte di professionisti del settore, operanti in alcune diabetologie di Lombardia e Piemonte, che conoscono sia la tecnologia in esame sia il comparatore. La fase di assessment delle dimensioni sopra elencate è stata integrata con una prioritizzazione delle dimensioni e da una conclusiva analisi decisionale a criteri multipli (MCDA), così da definire la tecnologia con un più elevato valore aggiunto. Le tecnologie oggetto di valutazione Il diabete mellito è una malattia cronica secondaria caratterizzata da un’alterata quantità o funzione dell’insulina. L’insulina è un ormone, prodotto dal pancreas, che consente al glucosio l’ingresso nelle cellule e il suo utilizzo come fonte energetica. Quando questo meccanismo si altera, il glucosio si accumula nel circolo sanguigno con conseguente iperglicemia. Esistono diversi tipi di diabete mellito: diabete di tipo 1 (DMT1), di tipo 2 (DMT2), gestazionale e secondario ad altre patologie. Il DMT2 è la forma più comune di diabete mellito e rappresenta circa il 90% dei casi di questa patologia (https://www.epicentro.iss. it/diabete/). Di solito la malattia si manifesta dopo i 30-40 anni e la sua insorgenza è correlata a numerosi fattori di rischio tra i quali la familiarità per diabete, lo scarso esercizio fisico, il sovrappeso e l’appartenenza ad alcune etnie. L’emoglobina glicosilata (A1C) rispecchia il valore medio glicemico nel corso degli ultimi 2-3 mesi; infatti la vita media del globulo rosso è di circa tre mesi e di conseguenza la quota di emoglobina a cui si lega il glucosio è proporzionale alla quantità di glucosio di quel periodo. La pompa patch giornaliera e monouso V-GO è studiata per erogare una dose costante di insulina e boli on demand: l’erogazione così programmata e modulata è più fisiologica e simile a quella che avviene nel soggetto sano. L’utilizzo del device aiuta a ridurre i livelli di A1C conseguenti a un miglior equilibrio metabolico e aumenta la compliance del paziente grazie all’estrema semplicità d’uso e all’assenza di programmazione da parte dell’utente. Il dispositivo giornaliero aderisce alla pelle tramite un cerotto in posizione addominale o sul braccio eliminando del tutto la necessità dell’utilizzo di aghi e penne per insulina. Il comparator La terapia insulinica basal-bolus è realizzata con un trattamento multi-iniettivo di insulina ad azione rapida somministrato ai pasti principali, allo scopo di limitare le escursioni glicemiche post-prandiali associata a un’unica somministrazione di insulina basale che consente di mantenere controllate le glicemie nei periodi tra i pasti e nella notte. Risultati La ricerca bibliografica Per la ricerca bibliografica, si riportano di seguito sia i risultati delle evidenze riscontrate all’interno dei database, sia in termini di sintesi dei dati relativi alla PRISMA Flow Chart, riportata in Figura 3: • INAHTA: nessun risultato; • Prospero: nessun risultato; • Cochrane: nessun risultato tra le review, 8 risultati tra gli studi in corso; • Pubmed: 20 risultati. La ricerca è stata integrata con ulteriori 5 articoli individuati all’interno della letteratura secondaria, per un totale complessivo di 33 evidenze. La letteratura disponibile si basa perlopiù su studi osservazionali retrospettivi, a volte senza un comparatore, motivo per il quale molte evidenze sono state escluse. Gli unici studi con comparatore, e pertanto presi in considerazione per l’analisi di HTA, sono i seguenti: • Raval et al., 2019: retrospettivo, unico con un campione altamente significativo (218 pazienti con V-GO; 4.547 pazienti con MDI); • Everitt et al., 2018: retrospettivo con campione limitato di pazienti in trattamento, ma con dati solidi e significativi di outcome (85 pazienti con V-GO; 23 pazienti con MDI); • Cziraky et al., 2019 trial randomizzato (169 pazienti con V-GO; 246 pazienti con MDI). Questi tre studi provenienti dalla letteratura primaria sono stati validati al fine di analizzare in senso critico il materiale in termini di credibilità, coerenza e completezza (metodi Ottawa New Castle e CASP), con risultati complessivamente positivi. Sicurezza Dato che gli articoli selezionati per l’analisi sull’efficacia non riportano dati specifici riferiti alla sicurezza, è stato scelto di effettuare l’analisi di tutti gli articoli della bibliografia esaminata che includono dati sulla safety. La Tabella 1 mostra i risultati derivanti dall’analisi della letteratura, per quanto concerne il profilo di sicurezza. Si sottolinea che gli eventi avversi individuati rappresentano complicanze di breve periodo, che emergono e possono essere risolte in pochi giorni. Le complicanze di lungo periodo non dipendono invece dal dispositivo utilizzato, bensì dal controllo glicemico Proprio per mancanza di informazioni puntuali in riferimento al profilo di sicurezza delle due tecnologie a confronto, tale aspetto è stato esaminato somministrando un questionario a otto medici diabetologi, i quali hanno fornito la propria percezione, sulla scorta di una scala validata in letteratura a 7 item, da -3 a +3, dove il segno meno indica una percezione negativa verso la tecnologia, mentre quella positiva una percezione positiva e a vantaggio della tecnologia. Come si evince dal Grafico 1, i dati evidenziano che la tecnologia V-GO è ritenuta più sicura della terapia multi-iniettiva (valore medio 1,47 vs. -0,22 per MDI). In particolare, è presente una “forbice” dei risultati maggiore nei seguenti item: eventi avversi di moderata entità, invasività della procedura, eventuali rischi per la sicurezza del caregiver, eventuali rischi per la sicurezza ambientale. Tutto ciò può essere imputato alla minore invasività della procedura di somministrazione dell’ormone insulina. Nello specifico l’assenza di ago e penna diminuisce il rischio di puntura accidentale e di smaltimento degli stessi, e di conseguenza – diminuendo il numero di punture quotidiane – si ha una diminuzione degli eventi avversi di moderata entità, come la lipodistrofia. Efficacia I tre studi analizzati (Tabella 2) esprimono dei risultati in termini di riduzione dell’emoglobina glicosilata (A1C) e di riduzione della dose totale di insulina utilizzata giornalmente (TDD). Tutta la letteratura esaminata concorda nell’evidenziare che la TDD diminuisce con l’uso di V-GO, mentre solo parte della letteratura concorda nell’evidenziare una significativa diminuzione della A1C. In ogni caso, c’è discordanza sull’entità di questi due effetti. Per l’analisi economica, sono stati pertanto ipotizzati due scenari, uno di efficacia nella teoria (basato sul trial clinico randomizzato di Cziraky et al., 2019) e uno di efficacia nella pratica (basato sullo studio osservazionale retrospettivo di Raval et al., 2019). Quest’ultimo è stato preferito allo studio di Everitt et al., 2018, in virtù del campione molto più ampio e pertanto più significativo preso in considerazione. Impatto economico-finanziario Sia V-GO sia MDI sono trattamenti per uso domiciliare che implicano poche voci di spesa, riassumibili in: i) costo del dispositivo (nullo per MDI; pari a 8,5 € al giorno a listino per V-GO); ii) costo dell’insulina – pari in media a 798 € all’anno, secondo Mennini (2015), attualizzato secondo parametri Istat a 822 € nel 2019 (il cui quantitativo però si riduce rispetto alla media nei vari studi analizzati a seconda della tecnologia utilizzata). La valutazione di costo-efficacia misura il costo da sostenere per la riduzione di un punto di A1C, come da Tabella 3, e include dunque il costo del dispositivo e il risparmio per la riduzione di insulina utilizzata. La valutazione di impatto sul budget include, oltre ai costi suddetti, il risparmio ottenuto per la riduzione delle complicanze. Sappiamo, infatti, da uno studio inglese (Stratton et al., 2000), che una riduzione di un punto di A1C comporta una riduzione del 21% del rischio di complicanze, indipendentemente dai valori di partenza di A1C (purché patologici). Dati i costi delle complicanze stimati da Pagano et al., 2016, e attualizzati secondo i parametri Istat, si deducono i risultati espressi in Tabella 3 e 4. In Regione Lombardia, la popolazione target si può così stimare, in circa 28.000 pazienti. • Totale popolazione diabetica Regione Lombardia: 468.000 (Istat, 2016); • percentuale diabete di tipo 2: 91,1% (Annales AMD, 2018); • percentuale under 20: 0,2% (Rapporto Arno, 2017); • percentuale con terapia insulinica: 33% (Annales AMD, 2018); • uso > 20 unità: 20-25% (stima sulla base di informazioni di esperti di aziende farmaceutiche). Considerando quindi questa popolazione e i costi prima indicati, si può definire un lieve incremento di costi annuale. Impatto organizzativo Per quanto riguarda l’impatto organizzativo-quantitativo, non vi sono degli investimenti a livello locale da prevedere, in quanto la nuova tecnologia non comporta variazioni organizzative negli spazi, negli arredi o nei software, rispetto alla situazione attuale. Inoltre, non occorre nuovo personale e la formazione del personale incaricato è esattamente sovrapponibile (in termini di tempo) alla formazione necessaria per la terapia MDI. Da un punto di vista qualitativo, l’impatto organizzativo è stato inoltre indagato mediante somministrazione di un questionario agli otto esperti indicati precedentemente. Dal Grafico 2 emerge una significativa differenza nell’item relativo all’impatto sui processi di acquisto regionali per via dei costi più elevati del dispositivo (valore medio: 0.36 e -0.07 rispettivamente per la terapia MDI e per V-Go). Impatto etico e sociale Da un punto di vista qualitativo (Grafico 3), mediante somministrazione di questionari agli otto esperti coinvolti, l’impatto sociale ed etico della tecnologia V-GO rispetto a MDI è sovrapponibile, a eccezione del punto “capacità della tecnologia di salvaguardare l’autonomia del paziente” (valore medio: 0,79 e 1,60 rispettivamente per la terapia MDI e per V-Go). È proprio la proprietà intrinseca della tecnologia innovativa ad apportare un miglioramento per l’autonomia del paziente. Per meglio apprezzare i vantaggi della tecnologia innovativa da un punto di vista sociale, è stato utilizzato il modello SUTAQ (Service User Technology Acceptability Questionnaire) (Torbiornsen et al., 2018). I punteggi sono stati calcolati su una scala da -3 (valore peggiore) a +3 (valore migliore). I questionari sono stati distribuiti a 9 pazienti provenienti da 3 regioni italiane, che sono passati dalla terapia basal-bolus alla terapia con V-GO o che sono in attesa di acquisto da parte della ASL/ASST, dopo aver effettuato un periodo di prova. Dall’analisi dei risultati riportati nel Grafico 4, si rileva il riconoscimento delle prestazioni della nuova tecnologia da parte degli utenti, che dichiarano tra l’altro di avere beneficiato di un netto miglioramento nella invasione Legenda: 1. La terapia mi permette di spendere poco tempo per recarmi in ospedale o dal MMG 2. La terapia interferisce con le mie attività quotidiane 3. La terapia ha un impatto sul numero di accessi e/o visite in ospedale o dal MMG 4. La terapia ha un impatto sul mio stato di salute in generale 5. La terapia invade la mia privacy 6. La terapia mi è stata adeguatamente spiegata (o, se non ancora avviata: prevedo che non sarà difficile farsela spiegare) 7. La terapia è stata adeguatamente spiegata al care-giver o familiare/parente (o, se non ancora avviata: prevedo che non sarà difficile farla spiegare) 8. La terapia funziona in maniera appropriata 9. La terapia ha un impatto sulla facilità di svolgimento dell’attività riabilitativa da parte mia 10. Sono preoccupato sul livello di competenza e conoscenza dei professionisti che monitorano il mio stato di salute 11. La terapia ha un impatto sul mio livello di preoccupazione correlato all’assistenza sociale e sanitaria che mi viene garantita 12. La terapia mi permette di essere coinvolto, con riferimento alla gestione del mio stato di salute 13. La terapia ha un impatto legale in tema di trattamento dei dati personali 14. La terapia ha un impatto sull’attività di monitoraggio dello stato di salute da parte del caregiver, familiare o parente 15. Impatto del percorso riabilitativo sulla soddisfazione dell’assistenza ricevuta per la propria condizione di salute 16. La terapia dovrebbe essere consigliata a tutte le persone che presentano la mia stessa condizione di salute 17. La terapia permette di contattare i professionisti sanitari con facilità 18. La terapia garantisce la continuità delle cure 19. Sono preoccupato che i professionisti che controllano il mio stato di salute non conoscano adeguatamente la mia storia clinica pregressa 20. La terapia ha un impatto sul mio livello di preoccupazione correlato allo stato di salute in generale della privacy, potendo effettuare la terapia con riservatezza in tutte le situazioni lavorative e sociali. Impatto sull’equità Da un punto di vista di equità è emerso come la tecnologia innovativa sia leggermente meno accessibile (Grafico 5). Nello specifico due sono gli aspetti interessanti. Il primo riguardante “l’accessibilità della tecnologia sul territorio” nella regione degli intervistati (valore medio: 1,88 e 0,25 rispettivamente per la terapia MDI e per V-Go). Qui, la terapia MDI ha un impatto molto positivo rispetto alla tecnologia innovativa, in quanto viene più facilmente prescritta da parte dei diabetologi. Il secondo riguarda invece quanto una tecnologia possa influenzare la dignità del paziente: in questo caso la tecnologia innovativa ha un impatto molto positivo (valore medio: -1,00 e 1,13 rispettivamente per la terapia MDI e per V-Go). Questo è attribuibile alle proprietà intrinseche della stessa, ovvero la facilità di utilizzo e la riduzione della procedura di autosomministrazione dell’insulina. Impatto legale Sulla base della medesima scala di valutazione a 7 item, il Grafico 6 rileva la perplessità dei compilatori riguardo agli aspetti di autorizzazione sia regionale sia nazionale, e di regolamentazione per tutte le categorie di pazienti (valore medio: 1,27 e 0,81 rispettivamente per la terapia MDI e per V-Go). Ciò significa che da un punto di vista generale gli esperti segnalano la necessità di poter essere supportati, per l’utilizzo della nuova tecnologia, da raccomandazioni o indicazioni regionali all’utilizzo, probabilmente anche per giustificare il maggiore esborso monetario necessario. Conclusioni L’analisi decisionale a criteri multipli (Grafico 7) mostra come la tecnologia innovativa V-GO abbia ricevuto una valutazione superiore rispetto alla MDI (0,65 vs. 0,59). L’unica dimensione dove la valutazione finale di sintesi per la tecnologia innovativa V-GO è risultata inferiore a quella per MDI è – come prevedibile – l’impatto economico. Dati i risultati della mappatura di processo come anche quelli della Budget Impact Analysis, si potrebbe ipotizzare un’adozione graduale della tecnologia da parte del decisore regionale: assegnare V-GO in primis alle categorie con minore aderenza alla MDI (ad es. pazienti con agofobia, pazienti che lamentano timore o vergogna a somministrare le debite dosi di insulina in luoghi pubblici, pazienti con incapacità funzionale e/o cognitiva a gestire quotidianamente la terapia insulinica basal-bolus, pazienti con particolari e grave carenze di aderenza, ecc.), e dopo un periodo di sperimentazione valutare la graduale estensione ad altre categorie di pazienti, così da salvaguardare l’eventuale investimento integrativo, ma sulla base del raggiungimento di un più alto livello di benefici per la popolazione trattata. Bibliografia • Cziraky M. et al., “A Pragmatic Clinical Trial to Compare the Real-World Effectiveness of V-GO versus Standard Delivery of Insulin in Patients with Advanced Type 2 Diabetes”, 2019 • Everitt B. et al., “Clinical and economic considerations based on persistency with a novel insulin delivery device versus conventional insulin delivery in patients with type 2 diabetes: A retrospective analysis”, 2018 • Mennini F.S. et al., “Costi diretti ed indiretti del diabete in Italia: un modello probabilistico di Cost of Illness”, 2015 • Osservatorio ARNO Diabete, “Il profilo assistenziale della popolazione con diabete, Rapporto 2017”, 2017 • Pagano E. et al., “The relative burden of diabetes complications on healthcare costs: the population-based CINECA-SID ARNO Diabetes Observatory”, 2016 • Raval A.D. et al., “Effect of V-GO Versus Multiple Daily Injections on Glycemic Control, Insulin Use, and Diabetes Medication Costs Among Individuals with Type 2 Diabetes Mellitus”, 2019 • Società Italiana di Diabetologia, “Il diabete in Italia”, 2016 • Stratton I.M. et al., “Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study”, 2000 • Tiengo A. et al., “Trattamento del paziente diabetico di tipo 1”, 2018 • Torbiornsen A. et al., “The Service User Technology Acceptability Questionnaire: Psychometric Evaluation of the Norwegian Version”, 2018 Sitografia • https://www.epicentro.iss.it/diabete/

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