Cellule staminali e ricerca, il Progetto BIONECA

Cellule staminali e ricerca, il Progetto BIONECA

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Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte nel mondo occidentale, inoltre una popolazione che invecchia progressivamente è affetta in misura crescente da malattie neurologiche. La tematica riguardante le cellule staminali e il loro possibile impiego per la cura di malattie neurologiche e cardiovascolari, pertanto, ricopre una rilevanza sempre più primaria.

Grazie a questo articolo abbiamo il privilegio di presentarvi i dettagli del Progetto COST “BIONECA”, che mira a promuovere un approccio interdisciplinare e divenire così un efficace strumento di coordinamento, armonizzazione e deframmentazione della ricerca sulle cellule staminali in tutta Europa. Vediamo di cosa si tratta e quale impatto si propone di avere sulle malattie neurologiche e cardiovascolari

Si rivela altamente necessario, quindi, un approccio interdisciplinare a livello internazionale, che attualmente può essere ottenuto esclusivamente attraverso un valido strumento di rete, vale a dire l’organizzazione di finanziamento COST (European Cooperation in Science and Technology) per reti di ricerca e innovazione. In questo articolo è brevemente descritto il progetto COST “BIONECA” (Biomaterials and advanced physical techniques for regenerative cardiology and neurology), il cui principale obiettivo è stabilire la piattaforma per l’interazione coordinata tra scienziati d’alto livello delle seguenti discipline scientifiche: cardiologia rigenerativa, neurologia rigenerativa, biologia delle cellule staminali, fisica, chimica, scienza e ingegneria dei materiali, prototipazione rapida, modellazione computazionale e tecnologie avanzate di imaging.

BIONECA mira a diventare lo strumento più efficace per il coordinamento, l’armonizzazione e la deframmentazione della ricerca sulle cellule staminali in tutta Europa, portando l’unificazione di protocolli per l’applicazione di cellule staminali per malattie neurologiche e cardiovascolari.

1. INTRODUZIONE L’infarto del miocardio e le malattie neurologiche, in particolare l’ictus, sono le più comuni malattie cardiovascolari e tra le prime cause di morte nel mondo occidentale. Ancora di più, le malattie neurovascolari e neurodegenerative (morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica e sclerosi multipla) sono i motivi principali di compromissioni di lunga durata. Pertanto, essi rappresentano l’onere più grave per le economie europee, a causa dei costi di riabilitazione coinvolti, che spesso sono estremamente elevati. Sfortunatamente, esiste un’enorme sproporzione tra i costi relativi a queste malattie e gli attuali investimenti per migliorare la loro diagnostica e terapia. Il costo per il trattamento e la riabilitazione dei pazienti neurologici in Europa, ad esempio, è di circa 800 miliardi di euro/anno, mentre gli investimenti nella ricerca sono di circa 7 miliardi di euro/anno, il che significa che nei nuovi protocolli e approcci innovativi nel trattamento è investito meno dell’1% dei costi. Di fronte a lenti e costosi progressi nello sviluppo di nuove terapie, si rivelano urgentemente necessari nuovi approcci di scoperta di protocolli terapeutici. Una delle strategie più promettenti si basa sull’applicazione di cellule staminali per malattie cardiovascolari e neurologiche e sull’impiego di biomateriali per supportare la coltivazione e l’integrazione delle cellule staminali nei tessuti affetti da malattia. Considerando l’enorme quantità di dati completamente nuovi e un ampio spettro d’applicazioni di cellule staminali, tuttavia, esiste il problema della moltiplicazione non necessaria di esperimenti e della ridondanza esistente nei frammentati centri europei. La medicina rigenerativa, pertanto, in quanto campo biomedico più giovane, richiede un approccio multidisciplinare armonizzato che implichi un’azione coordinata urgente tra cellule staminali ed esperti adiacenti. Il budget assegnato, spesso, è mantenuto all’interno di gruppi e centri di ricerca isolati e troppo focalizzati. Le aziende farmaceutiche e i centri di ricerca universitari mancano talvolta di strumenti efficienti per realizzare un’interconnessione di successo tra i ricercatori e per fondere le conoscenze in campi piuttosto diversi. Ciò porta conseguenze dannose e rallenta i progressi nella biomedicina. In effetti, è diventato evidente che solo un lavoro coordinato di diversi settori scientifici può portare benefici reali per malattie così complesse. In particolare, lo stato attuale della ricerca sulle cellule staminali in Europa è compromesso da un enorme livello di frammentazione, ridondanza scientifica e mancanza di cooperazione interdisciplinare. La principale sfida del progetto COST “BIONECA”, riguardante i biomateriali e le tecniche fisiche avanzate per la cardiologia e la neurologia rigenerative, è stata quella di stabilire un’intensa interazione tra istituzioni europee d’alto livello di diverse comunità scientifiche, con l’obiettivo primario di ridurre il numero di decessi e i costi associati alle malattie neurologiche e cardiovascolari. L’azione sta portando una svolta innovativa e sta rafforzando la cooperazione tra scienziati e ingegneri di biomateriali, stabilendo un collegamento con i partner attivi nella ricerca sulle cellule staminali e nella medicina che lavora nel campo della rigenerazione del tessuto cardiovascolare e nervoso. La realizzazione di tale progetto ha permesso di superare la frammentazione delle varie attività di ricerca e conoscenze relative a discipline come fisica, chimica, matematica, informatica, scienza dei biomateriali, ingegneria dei materiali, nanotecnologia, scienza delle superfici, tecnologia di imaging avanzata, biologia cellulare, biologia molecolare e ingegneria dei tessuti. Ognuna di queste comunità scambia informazioni all’interno di associazioni nazionali e internazionali in conferenze e forum specializzati, ma interagisce sporadicamente tra loro. Pertanto, tale azione COST si è dimostrata uno strumento ottimale per affrontare questi problemi di comunicazione, avendo creato un efficiente team paneuropeo tra scienziati con culture, lingue e metodologie diverse.

2. MALATTIE CARDIOVASCOLARI E NEUROLOGICHE Si prevede che le malattie cardiovascolari rimangano la principale causa di morte e si stima che il numero di persone che ne moriranno aumenterà, in tutto il mondo, per raggiungere i 23,3 milioni entro il 2030. Il rapporto dell’Organizzazione Mondiale della Sanità “Disturbi neurologici: problemi di salute pubblica” [1] ha rivelato che un miliardo di persone sono colpite in tutto il mondo da disturbi neurologici (240 milioni di loro soffrono di Alzheimer e altre demenze), indipendentemente da età, sesso, istruzione o reddito. Gli approcci terapeutici convenzionali alle malattie cardiovascolari e quelle neurologiche sono purtroppo ridotti dalla limitata capacità di rigenerazione intrinseca del muscolo cardiaco e dei neuroni. L’ingegneria dei tessuti si basa attualmente sul concetto che uno scaffold tridimensionale (3D) è impiegato come alternativa alla matrice extracellulare. Le cellule sono seminate nelle impalcature allo scopo di rigenerare un tessuto danneggiato/ malato [2]. In questo settore, sfortunatamente, i portavoce ufficiali delle principali scoperte e ricerche d’avanguardia non provengono dall’UE, ma da Paesi nordamericani e asiatici specifici (Giappone e Cina), e un numero limitato di tecnologie/terapie ha raggiunto lo stadio clinico [3]. Il trattamento a base cellulare è recentemente apparso come uno degli approcci più promettenti per la cura di malattie cardiache e neurologiche. Tuttavia, analogamente all’ingegneria dei tessuti, al momento la traduzione in clinica non è stata soddisfacente. Ciò è dovuto alla grande variabilità delle patologie umane e alle difficoltà di progettare una sperimentazione clinica con cellule staminali. La ricerca traslazionale di tali cellule, per sua natura, comporta un alto grado di rischio: il rapporto rischio/beneficio della ricerca in questo caso sembra chiaramente richiedere che uno studio di fase I sia un progetto misto che esamini contemporaneamente sicurezza ed efficacia. Inoltre, nel campo della terapia cellulare, contrariamente agli studi sulla fase I del farmaco, gli studi pilota non possono essere eseguiti su normali volontari. Mentre la sicurezza sembra essersi dimostrata in modo affidabile [4-5], in particolare con i trapianti autologhi [6], tuttavia, non è stato ottenuto coerentemente un beneficio curativo prolungato. La comunità scientifica e i pazienti hanno urgente bisogno di sicurezza ed efficacia per essere affrontati correttamente nel quadro di rigorosi studi clinici controllati. La traduzione, con la quale si intende far avanzare le scoperte scientifiche dal laboratorio verso applicazioni pratiche a beneficio del paziente, ad esempio “da banco a comodino”, richiede un approccio di gruppo collaborativo completo: ricercatori e clinici devono lavorare a stretto contatto con agenzie regolatorie, gruppi di difesa dei pazienti, organismi etici, impianti di produzione cellulare e industria per raggiungere la qualità degli studi e i finanziamenti necessari per garantire il successo [7]. Una peculiarità rilevante del progetto COST “BIONECA” è lo sviluppo in Europa di una forte rete interdisciplinare in grado di contribuire in modo sinergico, significativo e originale (per la sua natura interdisciplinare) ai progressi nelle due aree mediche affrontate. Il settore delle cellule staminali per la medicina rigenerativa sta diventando adulto, e trarrebbe beneficio dalla ricerca di nuovi modi di sfruttare il potenziale delle cellule staminali per applicazioni reali.

3. IL PROGETTO COST “BIONECA” Il Progetto BIONECA si basa sui tre pilastri principali: cellule staminali, biomateriali e metodi innovativi di visualizzazione dei tessuti. Le cellule staminali sono state utilizzate in diverse strategie terapeutiche per la rigenerazione di tessuti e organi, in alternativa ad approcci terapeutici più convenzionali e non soddisfacenti. Osservazioni sperimentali e cliniche sulla plasticità delle cellule staminali embrionali e adulte hanno fornito nuovi strumenti per comprendere la fisiopatologia delle malattie cardiache. Recenti rapporti pubblicati [8-11] hanno contribuito a identificare gli approcci della terapia cellulare per rigenerare il miocardio [12], coinvolgendo la mobilizzazione sistemica e locale delle cellule progenitrici. Riguardo ai biomateriali, parallelamente agli incredibili progressi nella coltivazione e nell’uso delle cellule staminali, una moderna biotecnologia offre la possibilità d’ottenere numerosi tipi di materiali in grado di supportare le cellule staminali e aiutare a superare alcuni importanti ostacoli (ad esempio, colture 3D, guida per la rigenerazione dei tessuti, scaffold per difetti dei tessuti). Uno dei campi più interessanti della produzione di biomateriali è la sintesi di vari polimeri, che sono il principale tipo di materiali utilizzati nell’ingegneria dei tessuti cardiaci [13]. Collagene, fibrina, gelatina e alginato sono stati ampiamente studiati per l’ingegneria del tessuto miocardico. Sebbene i polimeri presenti in natura possiedano un’eccellente biocompatibilità, le loro scarse proprietà meccaniche e le proprietà fisiche variabili hanno ostacolato il progresso di approcci alternativi. Tra i polimeri sintetici, i poliesteri alifatici (PLA, PGA e PCL) e i poliuretani sono stati ampiamente applicati come materiali nell’ingegneria tissutale 3D. La tendenza attuale è per un’ulteriore funzionalizzazione di questi materiali, e le attività in questa direzione sono in corso. Il doping con nanoparticelle di scaffold stampati in 3D si è dimostrato una metodologia efficiente. Il terzo pilastro del Progetto BIONECA è l’approccio più innovativo nelle tecniche di visualizzazione derivante dall’esperienza di scienziati che lavorano nella fisica applicata e nei campi adiacenti. È inoltre coinvolta la modellistica computazionale, in quanto è un fattore chiave per ottenere una comprensione integrata dei processi essenziali. A livello di organizzazione dei tessuti, le tecniche di microscopia che tentano di visualizzare il processo di ricostruzione dei tessuti, come la luce, la fluorescenza, la microscopia elettronica a scansione e di trasmissione sono limitate a informazioni locali bidimensionali o, altrimenti, richiedono una laboriosa ricostruzione tridimensionale delle sezioni seriali. I metodi di imaging in vivo, inclusi MRI, PET e micro-CT, hanno il potenziale per svolgere un ruolo importante nel tentativo di consentire la quantificazione del processo di ricostruzione, incluso il tracciamento longitudinale delle cellule. La micro-CT è stata utilizzata per il rilevamento di cellule progenitrici cardiache (CPC) di ratto, precedentemente etichettate con nanoparticelle di ossido di ferro, all’interno del cuore del ratto infarto, una settimana dopo l’iniezione e in condizioni ex vivo [14]. Nell’ultimo decennio, nel campo dell’ingegneria dei tessuti è stato pubblicato un numero crescente di studi teorici il cui obiettivo principale è incentrato sul trasporto e l’utilizzazione dei nutrienti, sulla proliferazione cellulare e sulla sintesi della matrice extra cellulare in costrutti tridimensionali (3D) [15]. La caratterizzazione sperimentale e computazionale della migrazione cellulare, della proliferazione e dell’affollamento nella cultura 2D può essere facilmente eseguita. Complessivamente, il progetto BIONECA realizza progressi oltre lo stato dell’arte nelle seguenti direzioni principali: • attraverso azioni coordinate tra scienziati e clinici all’interno di un campo (neurologia rigenerativa o cardiologia; ciò affronta la frammentazione nel settore in Europa; • scambiando esperienze tra neuroscienziati rigeneratori e cardiologi: data la notevole esperienza e le consolidate collaborazioni tra i gruppi partecipanti a questo consorzio nella ricerca traslazionale sulle cellule staminali, è possibile organizzare uno studio clinico internazionale multicentrico di fase II europeo volto a confrontare sicurezza ed efficacia di diverse cellule staminali adulte (MSC, cellule staminali ematopoietiche e cellule staminali neurali) in pazienti con SLA; • implementando tecniche fisiche e di imaging avanzate, in tal modo migliorando sostanzialmente la tecnologia del follow-up cellulare e le analisi dei destini delle cellule, perfezionando così le terapie cellulari; • coinvolgendo la modellistica matematica e i concetti teorici delle scienze ingegneristiche, ove computazioni comprovate affidabili dei fenomeni della vita reale hanno una tradizione particolarmente lunga; • implementando biomateriali nella medicina rigenerativa, in tal modo migliorando sostanzialmente la sopravvivenza, l’integrazione e i benefici delle cellule staminali e portando un feedback agli scienziati dei materiali sui bisogni specifici d’applicazione medica. Le figure 1 e 2, a titolo d’esempio, si riferiscono a collaborazioni già sviluppatesi grazie al Progetto BIONECA. Con riferimento alla figura 2, gli esosomi contengono messaggi molecolari destinati a cellule poste anche distanti dal sito originario. Gli organi, essendo prodotti da cellule di natura diversa, possono produrre esosomi con contenuti diversi. Il cuore, ad esempio, produce esosomi da parte dei fibroblasti, dei cardiomiociti e delle cellule endoteliali. Una volti immessi in circolo, possono essere analizzati ed utilizzati come marcatori prognostici di malattie. Le cellule, a loro volta, hanno i recettori per gli esosomi che in questo caso possono essere utilizzati come veicolo per agenti terapeutici o per farmaci ad azione mirata. In conclusione, BIONECA rappresenta una piattaforma unica per lo scambio d’esperienze e kit di strumenti tra centri frammentati privi di coordinamento e comunicazione. L’obiettivo primario di tutto ciò sarà unificare i protocolli e concludere con raccomandazioni armonizzate sulla buona pratica medica e l’applicazione delle cellule staminali per particolari malattie che colpiscono il sistema nervoso centrale e il cuore. La piattaforma BIONECA ha l’obiettivo finale di pubblicare la prima serie di protocolli unificati per le applicazioni cliniche delle cellule staminali e dei loro prodotti in tutta Europa. La lista dei principali partner del Progetto BIONECA è disponibile alla pagina web https://bioneca.eu/partners/ n

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Barbara Zavan
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